Se tienen indicios de presencia humana desde el Bronce Final, con influencia tartésica. Aunque se cree que hubo una colonia fenicia, no hay pruebas concluyentes. Durante la dominación romana, la ciudad, conocida como Asido Caesarina Augusta, obtuvo el estatus de colonia con derecho romano. En la época visigoda fue sede episcopal y capital de provincia.

En 712, la ciudad fue conquistada por los musulmanes y se convirtió en la capital de la cora de Sidonia hasta su saqueo por los normandos. Fue reconquistada por Alfonso X en 1264 y se integró en la línea fronteriza contra el Reino de Granada. Posteriormente, pasó a ser sede de órdenes militares y en 1440 quedó bajo el señorío de los duques de Medina Sidonia.

En el siglo XIX, la ciudad vivió movimientos campesinos, como gran parte de Andalucía. Además, Medina Sidonia recibió títulos honoríficos, como el de “Muy noble y muy leal” por Felipe IV en 1661 y el de “ciudad” en 1472 por Enrique IV, en reconocimiento a su participación en la lucha contra los musulmanes.